El cribado genético de portadores: test de compatibilidad genética que nos permite conocer el riesgo de trasmitir enfermedades hereditarias

Por Dra. Raluca Oancea

Blue Healthcare

Una pareja con deseo reproductivo podrá conocer a través de un cribado genético de portadores (o test de compatibilidad genética) si posee un riesgo aumentado de tener un hijo con una enfermedad genética hereditaria.

La realización de estas pruebas genéticas determinarán si:

• Uno de los progenitores es portador de enfermedades con herencia autosómica recesiva.

Si ambos futuros progenitores son portadores de una variante patogénica en heterocigosis (es decir en una de las dos copias del gen) en el mismo gen, el riesgo de tener descendencia afecta sería del 25% en cada embarazo e independientemente del sexo

• La mujer es portadora de enfermedades con herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Si la mujer (XX) es portadora de una variante patogénica en uno de los dos cromosomas X, el riesgo de tener descendencia portadora de dicha variante sería del 50%, siendo el sexo fetal determinante para manifestar o no la clínica; es decir la mitad de los hijos (varones XY) serían afectos y la mitad de las hijas (mujeres XX) serían no afectas o presentarían manifestaciones clínicas más leves

Estas pruebas requieren de asesoramiento pre y pos-test y son aconsejados para:

Cualquier pareja con deseo reproductivo
Parejas con consanguinidad conocida
Previo a técnicas de reproducción asistida con gametos propios o con gametos (óvulos o espermatozoides) de donante. En estos casos, según la historia clínica, puede que haya indicación de otros estudios genéticos.

Una vez realizado el test, aunque no se haya identificado ninguna variante patogénica en los genes estudiados, el riesgo disminuye, pero nunca es cero.

Existen varias opciones reproductivas para obtener descendencia libre de enfermedad:

1)- diagnóstico prenatal mediante técnicas invasivas (biopsia corial, amniocentesis) que tienen riesgo de pérdida fetal.

2)- diagnóstico premiplantatorio o donación de gametos mediante técnicas de reproducción asistida.

3)– asunción de descendencia afecta.

4)– adopción.

Habitualmente son test pan-étnicos que criban genes de herencia autosómica recesiva con frecuencia de portadores >1/200, incluyendo enfermedades ligadas al cromosoma X. En caso de consanguinidad (primos hermanos, primos segundos, etc..) o en función de la historia familiar, se pueden ampliar a genes de enfermedades con frecuencia de portadores <1/200, que asocien clínica moderada-severa y que justifique la modificación de las opciones reproductivas de la pareja.

El riesgo de ser portador de una enfermedad recesiva no se puede eliminar puesto que:

– Existen limitaciones técnicas: regiones no incluidas, variantes patogénicas no detectables por la técnica empleada…

– La clasificación de variantes es dinámica y dependen de los conocimientos actuales y del algoritmo de cada laboratorio por lo que podría variar en el tiempo. Estos estudios informan únicamente de las variantes patogénicas o probablemente patogénicas en los genes estudiados. No se informan variantes de significado incierto, con aplicación clínica pobre ya que se desconocen si asocian o no clínica; sin embargo, podrían reclasificarse en el futuro.

– Es posible que no se conozcan o no se examine todos los genes que causan una enfermedad.

Según la bibliografía 1,2,3, se acepta que estos tipos de test sean habitualmente pan-étnicos, es decir neutrales e inclusivos de distintas poblaciones para promover la equidad e inclusión, y que criben genes de herencia autosómica recesiva con frecuencia de portadores >1/200, incluyendo enfermedades ligadas al cromosoma X. En caso de consanguinidad (primos hermanos, primos segundos, etc..) o en función de la historia familiar, se pueden ampliar a genes de enfermedades con frecuencia de portadores <1/200, que asocien clínica moderada-severa y que justifique la modificación de las opciones reproductivas de la pareja.

BIBLIOGRAFÍA

Gregg AR, Aarabi M, Klugman S, Leach NT, Bashford MT, Goldwaser T, Chen E, Sparks TN, Reddi HV, Rajkovic A, Dungan JS; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 Oct;23(10):1793-1806. doi: 10.1038/s41436-021-01203-z. Epub 2021 Jul 20. Erratum in: Genet Med. 2021 Aug 27;: PMID: 34285390; PMCID: PMC8488021.
Yao R, Goetzinger KR. Genetic Carrier Screening in the Twenty-first Century. Clin Lab Med. 2016 Jun;36(2):277-88. doi: 10.1016/j.cll.2016.01.003. Epub 2016 Mar 5. PMID: 27235912.
Capalbo A, Valero RA, Jimenez-Almazan J, Pardo PM, Fabiani M, Jiménez D, Simon C, Rodriguez JM. Optimizing clinical exome design and parallel gene-testing for recessive genetic conditions in preconception carrier screening: Translational research genomic data from 14,125 exomes. PLoS Genet. 2019 Oct 7;15(10):e1008409.doi: 10.1371/journal.pgen.1008409. PMID: 31589614; PMCID: PMC6797235.